1.3.2 B细胞发育阶段及重要转录因子
(相关资料图)
BM中B细胞发育的主要历程包括HSC、MPP（多能祖细胞）、CLP（共同淋巴祖细胞），以及pro-B（祖B细胞）、pre-B（前体B细胞）和未成熟B细胞。Hardy等提出B细胞发育阶段可分为A、B、C、C'、D和E分段，Ig基因重排状态和几种定义细胞的膜蛋白表达如图1.3所示。
随着B细胞谱系特异性标志物B220(CD45R)的表达和转录因子EBF1的表达增加，细胞进入pre-pro-B细胞阶段或分段A。这一时期，EBF1与E2A组成复合体结合到Igh基因座，促进DH-JH重组；此外，转录因子EBF1对于许多B细胞相关蛋白的表达也必不可少，包括Igα(CD79a)、Igβ(CD79b)和编码pre-BCR的基因；pre-pro-B细胞还能与BM中分泌CXCL12的基质细胞保持接触。
当DH-JH重组成功后，细胞进入早期pro-B细胞阶段或分段B。此时，发育中的细胞在BM内不断迁移以寻找分泌IL-7的基质细胞；同时，作为EBF1转录靶标之一的PAX5表达，继而阻断非B谱系基因的活化；而在PAX5和其他转录因子的控制下，许多重要的B细胞基因进入活跃期，包括CD19（可作为B细胞标志物，同时本身是[pre-]B细胞共受体的重要组成）等；此外，PAX5通过收缩Igh基因座使VH基因片段和DH-JH区域在空间层面更加邻近，有利于VH到DH的重组进程。
之后，细胞进入晚期pro-B细胞阶段或分段C，这一时期大多数细胞已启动VH至DH-JH重组过程，且于早期pre-B细胞阶段开始时结束。在pro-B细胞阶段或分段A-C，BCR信号通路关键组分Igα和Igβ开始表达，此外c-Kit的表达可使细胞能够接收来自干细胞因子的刺激。不过在pre-B细胞阶段开始时，c-Kit的表达通道不可逆地关闭。
VH-DH-JH重组成功后，细胞表达pre-BCR，它由重排的µ重链组成，并与VpreB和λ5以及Igα/Igβ复合(具体可参见CV23424963，如下链接)。由此，发育中的B细胞进入大量增殖的pre-B细胞阶段或分段C'。这是一个重要的B细胞分化检查点，因为仅会选择携带有效重排重链的细胞进入下一阶段。
之后pre-BCR从细胞表面消失，标志着进入小/晚期pre-B细胞阶段或分段D。在此阶段，随着Rag1/2基因的重新表达，轻链重排启动。对于小鼠来说，轻链重排从一条κ链开始，然后是另一条。如果两个κ链重排均以失败告终，则开始尝试对λ链染色体进行重排。这一阶段TdT的表达较少，因此N-核苷酸插入的发生频率在轻链中要比重链低。
轻链基因重排和表达成功后，整合的IgM受体(BCR)在细胞表面表达，提示未成熟B细胞阶段或分段E的到来。
纵观整个B细胞发育过程，ETS转录因子家族成员PU.1为淋巴和骨髓发育奠定基础，锌指蛋白家族转录因子Ikaros介导淋巴祖细胞的谱系启动，此外E2A调节染色质景观以促进相关基因表达，而EBF1与FOXO1一道，作为B细胞发育的中心协调员发挥重要作用。
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